Conotoxinas: Un mundo de moléculas con potencial terapéutico

En 1850, se publicó un libro titulado: The Zoology of the voyage of H.M.S. Samarang, under the command of Captain Sir Edward Belcher, C.B., F.R.A.S., F.G.S., during the years 1843-1846, escrito por Gray, J. E., Richardson, J., Adams, A., Reeve, L. & White, A., John Edward Gray, importantes naturalistas ingleses. En el capítulo destinado a los moluscos se puede leer: “El animal de Conus aulicus tiene la proboscis bellamente coloreada de rojo y blanco y hay un diminuto opérculo en la superficie dorsal de la parte trasera del pie. Su mordedura produce una herida venenosa acompañada de un dolor agudo y una marca triangular pequeña y profunda, seguida de una vesícula acuosa. En la pequeña isla de Mayo, una de las Moluccas, cerca de Ternata, Sir Edward Belcher fue mordido por uno de estos conos, el cual de repente extendió su proboscis y lo sacó del agua con la mano y comparó el dolor con aquel producido por el fósforo bajo la piel. El instrumento que inflingió la herida, en este caso, fue probablemente la lengua, que en estos moluscos es larga y está armada con dos hileras de dientes puntiagudos” (Gray et al., 1850). Así está escrito el que podría ser el primer reporte en la historia de envenenamiento por picadura de un caracol cono.

El filo Mollusca está formado por ocho clases, de las cuales los gasterópodos (babosas, caracoles marinos y lapas), los bivalvos (almejas, mejillones y ostras) y los cefalópodos (pulpos, calamares, sepias y nautilos) son las más conocidas. Muchos moluscos gasterópodos se caracterizan, por producir conchas de carbonato de calcio las cuales utilizan principalmente para protegerse de sus depredadores. Estos moluscos son verdaderos artistas, logran construir conchas de formas y colores tan extraordinarios que, por su belleza pueden considerarse como joyas, podríamos incluso llamarlas “arte natural”. Pueden tener texturas tan extraordinarias que son muy apreciadas por coleccionistas (Figura 2A); de hecho, la concha esculpida por el cono “Gloria del Mar” (Conus Gloriamaris) es considerada una de las más bellas del mundo (Figura 2B).

Los caracoles del género Conus, son moluscos marinos que pertenecen a la familia Conidae. Se caracterizan por poseer forma de cono y un veneno altamente tóxico. Se encuentran en aguas tropicales y subtropicales de todo el mundo. Son carnívoros; es decir, son depredadores y por el tipo de presa que consumen se clasifican en piscívoros, moluscívoros y vermívoros; aunque dada la oportunidad, algunas especies pueden combinar la dieta (polífagos). Tienen un aparato venenoso con forma de arpón, llamado diente radular (Figura 3A-B), que utiliza como una especie de aguja hipodérmica y está conectado a través de un conducto o tubo con una glándula venenosa (figura 4). Una vez que el veneno paraliza a la presa, el caracol la consume. Algunas especies utilizan un método de caza singular: primero lanzan una especie de red con la que atrapan pequeños cardúmenes, luego liberan toxinas dentro de la red para anestesiar a los peces, y finalmente, los inyectan con su rádula para paralizarlos y engullirlos mientras están cautivos en su red. Debido a la toxicidad de algunos de estos caracoles, se debe tener precaución al manipularlos en la naturaleza. En algunas partes del mundo, la recolección de conos marinos es ilegal debido a la amenaza que representan para los seres humanos ya que son parte de la biodiversidad marina de muchas zonas naturales protegidas.

Los conos aparecieron hace aproximadamente 55 millones de años (ma), surgieron y evolucionaron después de otros grupos de animales venenosos como los cnidarios (~600 ma), los escorpiones (~450 ma), las arañas (~380 ma) y las serpientes (~100 ma), pero tienen el mayor número de toxinas combinadas en sus venenos. Se calcula que cada especie de cono contiene alrededor de 200 péptidos en su veneno y conocemos alrededor de 850 especies, lo que significa que podrían existir más de 170,000 péptidos diferentes con alguna actividad que los hace fármacos potenciales. Actualmente, investigadores de todo el mundo han secuenciado varios miles de estos péptidos y se encuentran catalogados en una base de datos llamada Conoserver (www.conoserver. org). También existen servidores web, como ConoPrec, ConoSorter, ConusPipe y ConoDictor 2.0, que ayudan a los investigadores a determinar precursores de conotoxinas o predecir conotoxinas a partir de transcriptomas de los organismos. La razón de esta impresionante cantidad de compuestos, es la tasa de mutación de sus toxinas, que está considerada como la más alta de entre todos los animales venenosos.

De todas las especies de caracoles cono, la más peligrosa es C. geographus. Es un caracol exclusivamente piscívoro, cuya concha puede alcanzar hasta 16 cm de longitud y sus picaduras han matado al 70% de sus víctimas. Uno de los primeros reportes médicos sobre accidentes con este organismo, describe el caso de un hombre de 27 años que fue picado en la palma de la mano al recoger al caracol. Inmediatamente tuvo entumecimiento sin dolor y diez minutos más tarde tuvo rigidez en los labios y diplopia (visión doble). Media hora después, sus piernas se paralizaron y perdió el conocimiento luego de una hora. El hombre murió cinco horas después de haber sido picado (Flecker, 1936). Esta es la única especie de Conus de la que se tiene la certeza de que puede ser mortal. Algunas especies moluscívoras, como C. textile, C. bandanus y las especies piscívoras C. catus, C. tulipa, C. magus y C. striatus, son de importancia médica pero no tienen la misma peligrosidad que C. geographus. Las especies vermívoras son las menos tóxicas para el ser humano.

Diversidad química y farmacológica de las conotoxinas

A las toxinas de los caracoles cono se les conoce con el nombre genérico de “conotoxinas”, las cuales desde hace varios años han llamado la atención de investigadores de todo el mundo, ya que tienen aplicaciones muy prometedoras como fármacos. Las conotoxinas son péptidos ricos en el aminoácido cisteína, por lo que contienen varios puentes disulfuro, los cuales estabilizan su estructura química, aun así también existen algunos péptidos pobres en cisteína, que tienen uno o ningún residuo de este aminoácido (Aguilar, et al., 2009). Las conotoxinas son traducidas como péptidos precursores a partir de una secuencia de mARN. Estos peptidos precursores constan de tres regiones: una región conservada llamada péptido señal, el propéptido y la región del péptido maduro. El péptido maduro es la parte que da esa gran variedad de péptidos en los caracoles cono.

Otra característica química muy importante de las conotoxinas y que incrementa por mucho su número y versatilidad son las traducciones postraduccionales que presentan. Estas modificaciones son sustituciones en las cadenas laterales de los aminoácidos y son catalizadas por enzimas. Entre las más comunes tenemos los puentes disulfuro, la hidroxilación de prolina, valina y lisina y la amidación C-terminal. Siguen en frecuencia, aunque en mucho menor grado, el ácido piroglutámico N-terminal, la bromación del triptófano y la sustitución de los isómeros (L)-Trp, Leu, Phe y Val por los isómeros (D), entre muchas otras. Los caracoles cono presentan el mayor número de modificaciones postraduccionales en sus toxinas de entre todas las toxinas de animales (Jin et al., 2019).

Los especialistas han ideado un sistema para clasificar y nombrar las conotoxinas de acuerdo con tres criterios: la secuencia señal que define a la superfamilia y se representa mediante una letra mayúscula; la cantidad y arreglo de los residuos de cisteína del péptido, representado con numeración romana (Tabla 1); y el blanco farmacológico del péptido, representado por una letra del alfabeto griego (Tabla 2). Estos tres criterios se utilizan para nombrar a cada toxina aislada y caracterizada. Por ejemplo, la conotoxina Ω-MVIIA, es un péptido de la superfamilia M que bloquea canales de calcio regulados por voltaje (Ca_V²⁺) con un arreglo de cisteínas C-C-CC-C-C.

Usos biotecnológicos

Las conotoxinas, como muchas otras toxinas en los venenos de animales, han sido de gran utilidad para determinar la estructura y funcionamiento de los canales iónicos. Como ejemplo tenemos a las μ-conotoxinas. La primera μ-conotoxina se aisló de C. geographus y se descubrió que podía bloquear la corriente de Na⁺ del músculo esquelético de rata pero no tenía efecto sobre la corriente de sodio del cerebro o del nervio, lo que llevó a una de las primeras evidencias de la existencia de subtipos de canales de sodio. Además, con esto se mostraba la selectividad de las conotoxinas sobre sus blancos moleculares. Otro ejemplo es la conotoxina KIIIA de C. kinoshitai, que ha sido muy útil para determinar la estructura tridimensional de los canales Na_V1.2 por su alta especificidad hacia ellos.

Las conotoxinas además de afectar a los canales iónicos, también afectan receptores acoplados a proteínas G y transportadores y son altamente selectivas; es decir, son capaces de discriminar entre isoformas de un mismo canal o receptor, lo que las hace muy interesantes y útiles para la investigación y desarrollo de agentes terapéuticos. Las μ-conotoxinas bloquean selectivamente los canales de sodio Na_V1.4, pero no afectan los subtipos Na_V1.1–Na_V1.3 y Na_V1.6–Na_V1.9 por lo que se utilizan para inmovilizar los músculos esqueléticos sin afectar ni inhabilitar efectos sinápticos.

Prácticamente, las conotoxinas afectan a casi todos los canales y receptores que conocemos hasta ahora. Es tal la variedad de blancos moleculares que el veneno de ningún otro animal venenoso se compara. Uno de los últimos blancos descubiertos para estos péptidos, el receptor de angiotensina II, con la toxina A-CTX-cMila de C. miliaris, la hace la primera toxina de origen animal descubierta que afecta estos receptores.

Las conotoxinas se han estudiado ampliamente en busca de posibles usos para el tratamiento del dolor y de trastornos neurológicos, como las enfermedades neurodegenerativas (Tabla 3). La actividad específica de las conotoxinas ha llevado a varios investigadores y empresas, ya sea en su forma nativa o como derivados sintéticos, a desarrollarlas como medicamentos para tratar el dolor o algunos otros padecimientos. El caso más famoso y por el que el estudio de las conotoxinas es tan exitoso, es el de una toxina llamada MVIIA del caracol Conus magus. Inhibe de forma potente y específica los canales de calcio de tipo N, los cuales se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. El bloqueo de estos canales por la toxina impide la transmisión nerviosa y la sensación de dolor. La forma sintética de la toxina, llamada ziconotide, se comercializa con el nombre de Prialt^® (contracción de Primary alternative to morphin) en una formulación que incluye al ziconotide en una solución que contiene L-metionina y cloruro de sodio y es producido por Elan Pharmaceuticals, Inc. La formulación de este medicamento está diseñada para su administración intratecal para evadir la barrera hematoencefálica.

Las conotoxinas y el cáncer

Los canales iónicos son proteínas de membrana que permiten el paso de iones a través de las células y son muy importantes ya que están implicados en procesos como la división celular, estimulación nerviosa y muscular, presión sanguínea, transmisión de señales y la secreción hormonal, entre otras. También se ha descubierto que están implicados en la proliferación celular ya que se ha visto que si son bloqueados, se puede inhibir la proliferación de células normales como linfocitos T y células cancerosas, como las de linfoma, glioma, neuroblastoma, hepatocarcinoma, etc. (Pardo et al., 2005). Los canales de potasio son importantes en el desarrollo de varias enfermedades, especialmente el cáncer. De forma particular, se ha observado que el canal de potasio K_V1.10, también llamado ether-à-go-go, está implicado en el desarrollo de la mayoría de cánceres humanos como el de próstata, melanoma, cáncer de mama, cervical y neuroblastoma.
Desde hace algunos años, el interés por encontrar toxinas que bloquean este tipo de canales va en aumento y se han encontrado toxinas en anémonas, escorpiones y caracoles cono que podrían utilizarse con este fin. Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo en el Laboratorio Nacional de Canalopatías con el Instituto de Química de la UNAM con una toxina aislada del veneno de Conus regularis, llamada RsXXVIIA, se observó una inhibición de la corriente del canal K_V10.1 expresado en células HEK (células embrionarias de riñón humano) en concentraciones nanomolares (Torres-Morales, et al., 2018). El efecto de esta toxina a tan baja concentración la hace una espléndida candidata para estudios ulteriores como un agente terapéutico contra el cáncer. Por otro lado, una toxina del caracol Conus spurius llamada Cs68 ó κO-SrVIA, mostró actividad inhibitoria sobre este mismo subtipo de canal expresado en ovocitos de Xenopus laevis, en concentraciones micromolares, además de los subtipos K_V1.6 y K_V11.1 (Martínez-Hernández et al., 2023). Esta última toxina podría modificarse químicamente para hacerla selectiva hacia el subtipo K_V10.1 y ser una candidata terapéutica. Se espera que la exploración del veneno de otras especies de caracoles cono muestre la existencia de nuevas conotoxinas con actividad inhibitoria sobre este canal de potasio.

Ventajas y desventajas

Utilizar péptidos como medicamentos tiene sus desventajas: son susceptibles a la acción de las proteasas, pueden ser eliminados rápidamente por los riñones, lo que disminuye su concentración o vida media en el cuerpo y la mayoría de ellos no pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Asimismo, la administración intratecal es invasiva y requiere de un equipo especial que es costoso. Sin embargo, actualmente la idea de utilizar medicamentos que no sean de forma oral comienza a ser cada vez más aceptada, lo que ha hecho que la industria farmacéutica se empiece a interesar por invertir más en la investigación y desarrollo de péptidos terapéuticos.

Los péptidos bioactivos han sido sometidos al proceso de evolución durante millones de años lo que les da estabilidad in vivo, además de alta especificidad y un perfil toxicológico bajo. Su pequeño tamaño, junto con su estructura química, los hace estables a temperatura ambiente, por lo que pueden almacenarse durante periodos largos sin descomponerse.

Además de las toxinas de las serpientes, que es de donde se han desarrollado varios medicamentos derivados de venenos ya aprobados y comercializados, las conotoxinas siguen en importancia y probablemente pronto las superen. Tan solo en el periodo de 2000-2022 se publicaron 3421 artículos sobre caracoles del género Conus que abarcan desde el descubrimiento de péptidos nuevos hasta sus usos potenciales que van desde antinociceptivos hasta antiepilépticos, neuro y cardioprotectores, inmunoreguladores y antiparasitarios inmunoreguladores (de León Nava et al., 2016; Oroz-Parra et al., 2016). Todo esto las hace excelentes candidatas para el alivio del dolor por cáncer y en el tratamiento de enfermedades neuronales, y son cada vez más importantes como herramientas para el estudio de la estructura y función de los canales iónicos y receptores de las membranas celulares. Este año, por ejemplo, se logró determinar la estructura tridimensional del péptido αS-GVIIIA del veneno de C. geographus en su forma nativa y se sabe que afecta el receptor tipo 3 de serotonina, el cual podría usarse como antiadictivo, antidepresivo, anticancerígeno, entre muchos otros usos más (Peck et al., 2025).

No cabe duda que el estudio de los componentes del veneno de los caracoles cono ha llevado a descubrimientos importantes. Su utilidad como herramientas farmacológicas es innegable y su versatilidad, evidente. El uso del ziconotide junto con medicamentos como la morfina y la oxicodona, ha ayudado en el tratamiento del dolor crónico y severo en pacientes con cáncer terminal aunque es probable que en un futuro cercano, los péptidos derivados de conotoxinas sustituyan a los opiáceos, evitando así el grave problema de la resistencia y la adicción.