¿Por qué estudiamos venenos de animales?

Un verano de 1996, Ellie Lobel, una mujer activa y en forma, de 27 años, sintió un piquete, pero no le dio importancia. Un tiempo después comenzó a tener fuertes dolores por todo el cuerpo y síntomas de gripe (Wilcox, 2015). Su médico pasaba de un diagnóstico a otro y al cabo de un año, ya casi no podía moverse. Finalmente, después de muchos estudios, lo resolvieron: su cuerpo combatía a Borrelia burgdorferi, la espiroqueta causante de la enfermedad de Lyme. No había sido un piquete cualquiera, sino que fue picada por una garrapata del venado. Este artrópodo es el vector de la bacteria que causa esta enfermedad que afecta a miles de personas por año en Estados Unidos, algunos países de Europa y Asia. Si es detectada a tiempo, es curable bajo un régimen con antibióticos, si no, puede llegar al corazón o al sistema nervioso y ser mortal.

Resignada, debido a que su estado ya estaba muy avanzado, Ellie decidió mudarse para morir tranquila y entonces, el destino decidió jugarle una nueva crueldad: una semana después de mudarse fue atacada por un enjambre de abejas africanizadas. ¡Sí, abejas africanizadas! Aquellas que causaron tanto revuelo y cobraron la vida de varias personas en toda América en los años 80’s y 90’s. Conocida también como “abeja africana” o “abeja asesina” (Figura 1), es una subespecie de la abeja mielera y es originaria de África (A. m. scutellata) que fue importada a Brasil en 1956 y, en 1957, 26 enjambres escaparon y se dispersaron por América Latina hasta llegar a México en 1985, donde atacaron a unas 300 personas y 49 de ellas murieron entre 1986 y 1992 (França et al., 1994). La abeja africana se caracteriza por ser extremadamente agresiva y atacar en enjambre. Si el lector aún no está sorprendido por esta ironía de la vida, muy al estilo jobiano, le contamos: cuando Ellie tenía dos años, fue picada por una abeja mielera, lo que le provocó un severo choque anafiláctico y casi muere. Resulta que ella pertenece a ese pequeño porcentaje de personas que tienen una alergia severa a las abejas. Unas horas después del ataque, se revolcaba de un dolor indescriptible y pensó que todo estaba decidido, ese día iba a morir. Pero la fortuna le sonrió, porque tres días después, el dolor desapareció y con él, la enfermedad de Lyme.

Muchos investigadores y médicos piensan que el veneno de las abejas le salvó la vida y existe evidencia experimental de que este veneno tiene propiedades antibióticas contra diversas cepas de B. burgdorferi (Socarras et al., 2017). Este veneno se ha utilizado durante cientos de años por varios pueblos, como los egipcios, los chinos y los griegos, para el tratamiento de diversos padecimientos. Galeno, el gran investigador médico del imperio romano, describió el uso de abejas trituradas mezcladas con miel para el tratamiento de la calvicie. En la India existe un viejo proverbio que dice “veneno mata veneno”, ya que desde hace algunos milenios se utilizan ciertos venenos de animales con fines médicos. Por ejemplo, el veneno de la cobra de la India, Naja naja, mezclado con algunos otros componentes, se utiliza para tratar la peste bubónica, la tuberculosis, la fiebre y la ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal). Se sabe que el veneno de ciertas serpientes, aplicado en dosis pequeñas, es un poderoso estimulante (Bhattacharjee y Bhattacharyya, 2014). Actualmente, el veneno de muchas otras serpientes se sigue utilizando en varias partes del mundo para tratar enfermedades como artritis, cáncer, infecciones y hasta depresión. En muchas ciudades grandes de la India, se usa veneno de cobra como droga recreativa, conocida como K-72, y puede costar hasta 500 dólares. Es muy popular entre los jóvenes que asisten a fiestas “rave” ya que los usuarios dicen que el efecto es similar al de la cocaína, pero sin los efectos adversos, aunque es probable que este efecto se deba a que esté combinada con otras drogas, ya que el veneno de las serpientes se destruye con el ácido y las enzimas del estómago cuando es ingerido vía oral. Sin embargo, también existen adictos a las mordeduras, quienes pagan por recibir pequeñas mordidas de serpientes venenosas como N. naja, Bungarus caeruleus y Opheodrys vernalis (Figura 2) en la lengua para obtener un “viaje” (Aich et al., 2015; Das et al., 2017).

Los animales venenosos son químicos en miniatura. Producen tal diversidad de sustancias que estudiarlas todas implicaría décadas de investigación y cientos de científicos. Esa diversidad y elevado número de toxinas son el resultado de millones de años de evolución de estos animalitos tóxicos en su compleja relación depredador-presa. La mayoría poseen glándulas que producen el veneno y están conectadas con estructuras específicas para inyectar en sus presas, tales como colmillos, quelíceros (el equivalente a colmillos en las arañas), espinas, aguijones y los más complicados de todos: los nematocistos en los cnidarios (Figura 3). Los venenos son una mezcla de toxinas que incluyen péptidos neurotóxicos, porinas, fosfolipasas, proteasas, hialuronidasas, quitinasas, inhibidores de colinesterasa y muchas más, cada una, con una función específica, ya sea impedir la transmisión nerviosa como las neurotoxinas paralizantes o romper las membranas celulares para causar un edema, inflamación y destruir tejidos, todo ello, con la finalidad de atrapar una presa o defenderse y ahuyentar a sus depredadores.

Estudiar los venenos de las especies tóxicas nos ha ayudado a tratar los síntomas y consecuencias de los encuentros desagradables con ellas. Ahora sabemos que si pisamos un pez piedra, aunque es considerado uno de los dolores más fuertes que existen, con solo remojar la pierna en agua muy caliente podemos desnaturalizar la toxina y disminuir los síntomas sin consecuencias graves. Por lo contrario, existen venenos muy poderosos que requieren de su respectivo antiveneno, como los de las temidas cobras, las serpientes de cascabel, las nauyacas, los búngaros, algunos escorpiones o la temida avispa de mar australiana, Chironex fleckeri, una cubomedusa cuyo veneno puede matar a una persona en 7 minutos.

No obstante, las ventajas que conlleva el estudio de las toxinas de los animales venenosos han superado las expectativas de los especialistas. Estas toxinas han abierto las puertas al entendimiento de procesos fisiológicos como el funcionamiento de los canales iónicos, los receptores de neurotransmisores, la producción de anticuerpos, la cascada de coagulación sanguínea y muchos más (Franco-Vásquez et al., 2023). Además, han mostrado ser moléculas modelo para el desarrollo de sustancias nuevas que pueden ser utilizadas como analgésicos, antibióticos, antiparasitarios, activadores del sistema inmune, incluso para combatir el sobrepeso o las arrugas y un sinfín más. A continuación, presentamos algunos ejemplos de medicamentos derivados de toxinas de animales que se encuentran disponibles comercialmente o en fase clínica de investigación como posibles agentes terapéuticos:

El primer caso en el mundo de un medicamento derivado del veneno de un animal es el del Captopril^®. Este famoso fármaco está indicado para disminuir la presión en personas con hipertensión. La proteína original se aisló a partir del veneno de una de las serpientes más peligrosas de sudamérica, Bothrops jararaca (Figura 5), un vipérido con un potente veneno hemotóxico que causa una severa baja en la presión arterial de la víctima y que si no es atendida a tiempo, puede ser letal. Cuando se descubrió la proteína responsable de esta baja de presión, se pensó que podría utilizarse como un medicamento para combatir la presión alta. De esta forma, los químicos tomaron la porción activa de la proteína y la modificaron químicamente hasta obtener un compuesto con muy baja toxicidad y pasó por todos los estudios clínicos conocidos hasta la obtención de las tabletas que hoy conocemos como Captopril. Otros medicamentos son: el batroxobin (Defibrase^®) obtenido de una proteasa de Bothrops atrox moojeni (Figura 5) que se utiliza para prevenir la formación de trombos, en el tratamiento de infartos cerebrales y otros problemas trombóticos (Lan et al., 2021); el tirofiban comercializado como Aggrastat^® y aislado de Echis carinatus, se usa para el tratamiento de angina de pecho e infarto del miocardio sin ondas Q; y el epifibatide que se comercializa como Integrilin^®, aislado de Sistrurus miliarius barbouri, el cual se emplea junto con ácido acetilsalicílico y heparina para la prevención del infarto al miocardio precoz en adultos con angina inestable.

Caracoles cono

Es tal la cantidad de péptidos tóxicos en estos organismos (hasta 200 moléculas diferentes por especie), y tan grande y específica la acción sobre sus blancos fisiológicos, que han generado un interés sin precedentes en la investigación farmacológica de venenos. Uno de estos péptidos, aislado de la especie Conus magus, logró captar el interés de los primeros investigadores de Conus por su potencia y alta especificidad para bloquear los canales neuronales de calcio Ca_V²⁺ de tipo N, los cuales están implicados en la transmisión del dolor. El bloqueo de estos canales impide la transmisión nerviosa y la nocicepción (sensación de dolor). Los investigadores que trabajaron con este péptido lograron fabricar un péptido sintético, al que llamaron ziconotide, basado en el péptido natural, que bloquea los canales Ca_V²⁺ tipo N y es 1000 veces más potente que la morfina para disminuir el dolor, con la ventaja extra de que no causa adicción. Actualmente se utiliza en pacientes con cáncer, infección por VIH, esclerosis múltiple y neuropatía crónica que sufren dolor intenso y que no es tratable con morfina ni con ningún otro analgésico opiáceo. Se comercializa bajo el nombre de Prialt^® y se administra vía intratecal, es decir, se inyecta en el espacio que rodea la médula espinal y se incorpora directamente al líquido cefalorraquídeo, evitando así la barrera hematoencefálica.

Escorpión palestino

El veneno del escorpión palestino amarillo Leiurus quinquestriatus hebraeus (Figura 5), contiene un péptido en su veneno, que se une a un tipo de canales iónicos de cloro, por lo que se le llama clorotoxina (Figura 4). Esta toxina es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y unirse específicamente a tejidos malignos sin unirse al tejido sano. Aún no se sabe a qué molécula específica se une en estos casos, aunque se sospecha de la metaloproteasa-2 de la matriz extracelular en los cánceres invasivos y de la anexina-2, una proteína que se une a los fosfolípidos que se encuentra sobreexpresada en los cánceres humanos (Ojeda et al., 2016). Esto lo sabemos porque se han hecho experimentos en donde se ha marcado a la clorotoxina con el isótopo radiactivo Yodo-125 (¹²⁵I) y se ha visto que la toxina se acumula exclusivamente en los sitios donde hay tumores y no en las células sanas. Gracias a esta toxina, se pueden localizar muy bien tumores como melanomas, neuroblastomas, meduloblastomas y carcinomas pulmonares pequeños, por lo que será muy útil en un futuro próximo para focalizar y extirpar o atacar puntualmente estos cánceres.

La lista de especies de cuyos venenos se han aislado moléculas con interés farmacéutico es grande y va en aumento. Algunos otros ejemplos son: El exantide-4, aislado de Heloderma suspectum, mejor conocido como monstruo de Gila (Figura 5), un péptido secretado por el cuerpo que estimula la liberación de insulina, a la vez que estimula y protege a las células β-pancreáticas y que desde el año 2005 se utiliza en combinación con la metformina para el tratamiento de la diabetes tipo 2; el bivalirudin (Angiomax^®), un oligopéptido anticoagulante aislado de la sanguijuela; y una toxina modificada llamada ShK-186, aislada de la anémona de mar Stichodactyla helianthus, que actualmente se encuentra en fase clínica en humanos con el nombre genérico de Dalazatide, para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes.

Entonces, ¿por qué estudiamos venenos de animales? Porque los venenos de los animales constituyen una biblioteca bioquímica gigante, ya que existen alrededor de 40 millones de toxinas en las aproximadamente 200,000 especies de animales venenosos registrados en el planeta. Aún existen muchas especies venenosas que no conocemos deambulando en las partes inexploradas del planeta. Ya sea una arañita saltadora, una garrapata portadora de bacterias mortíferas, una abeja trabajadora, un lento caracol lleno de sustancias raras o una serpiente amenazante que otrora fuera objeto de reverencia de nuestros ancestros, todas ellas luchan por sobrevivir en un mundo cambiante. De ellas hemos aprendido mucho y podrían estar en peligro debido a la pérdida de hábitat por acción del ser humano y el calentamiento global. Estudiémoslas y aprendamos a convivir con ellas, algún día, podrían salvarnos la vida.