Candidiasis: Más allá de la infección, un problema global de mortalidad

La candidiasis invasiva es una enfermedad infecciosa ocasionada por especies del género Candida, es de especial relevancia, debido a los altos índices de mortalidad de pacientes hospitalizados e inmunocomprometidos. Se ha reportado que aproximadamente 995,000 personas al año que padecen una infección por estos patógenos fallecen lo cual representa un índice de mortalidad del 63.6 %, dentro de las infecciones fúngicas. El desarrollo de candidiasis por el paciente se favorece debido a los métodos inapropiados de identificación disponibles, a la elección inadecuada de un tratamiento efectivo, a la condición del paciente, así como a los mecanismos de resistencia que Candida ha desarrollado contra los fármacos utilizados contra esta enfermedad.

Antecedentes

La microbiota humana es un conjunto de microorganismos que incluye bacterias, virus y hongos que coexisten de manera simbiótica, siendo en el caso de los hongos, Candida albicans la especie más prevalente, encontrándose principalmente en el tracto gastrointestinal y genitourinario (Mishra et al., 2021; Nobile et al., 2015; Pérez, 2021a, 2021b; Talapko et al., 2021). Sin embargo, otras especies como C. parapsilosis también son comunes en la microbiota intestinal, especialmente en niños, debido a que la colonización por estas especies comienza en los primeros meses de vida y puede variar en cantidad a lo largo del tiempo (Kondori et al., 2020) parámetros que son relevantes, porque una alteración o desbalance en la composición o distribución de los microorganismos del organismo, conocida como disbiosis, la inmunosupresión y/o el daño causado por cualquier factor externo o interno a la barrera intestinal pueden predisponer a infecciones por Candida, originando candidiasis. Esto ocurre porque el sistema inmunológico del organismo puede diferenciar cuando Candida simplemente está presente (colonización), tolerando su presencia en pequeñas cantidades y cuando empieza a penetrar los tejidos (invasión) (Gow et al., 2011), reaccionando de manera fuerte para defenderse, puesto que Candida posee características o atributos que le permiten causar una infección, y estas propiedades son conocidas como «factores de virulencia», los cuales utiliza como herramientas para dañar o alterar las células y tejidos del organismo e incluso para evadir las defensas (Nobile et al., 2015; Talapko et al., 2021; Zhai et al., 2020).

Factores de virulencia de la Candida

Dentro de los factores de virulencia de Candida, se encuentran la capacidad de adherirse a las superficies bióticas y abióticas del hospedero, con la posibilidad de formar biopelículas (Calderone et al., 2001; Hassan et al., 2021). Las biopelículas están formadas por varias capas de células del hongo agrupadas y organizadas, lo cual les confiere protección (Fig. 1). Una vez que la biopelícula se encuentra completamente formada, las células de la capa externa se desprenden de la biopelícula para adherirse a otros órganos o a dispositivos médicos implantados en el paciente (Fig. 1). De esta manera, la formación de biopelículas dificulta eliminar en el hospedero una infección de este tipo.

Otro factor de virulencia es la secreción de enzimas, como proteasas o fosfolipasas, las cuales permiten degradar componentes de las membranas celulares del organismo, contribuyendo a facilitar la invasión y propagación del hongo a diferentes tejidos y órganos (Calderone et al., 2001; Staniszewska, 2019). En algunas especies, como C. albicans, existe una característica especial que les permite cambiar de morfología, pudiendo pasar de ser células redondas y pequeñas (blastoconidias) a alargarse y formar estructuras llamadas hifas. Este cambio de morfología es importante porque ayuda a los hongos a invadir los tejidos del cuerpo de manera más efectiva y, además, pueden evadir las células del sistema inmunológico del hospedero humano, impidiendo así su eliminación (Lim et al., 2012).

Un factor de virulencia que también permite evadir el sistema inmunológico por parte de Candida es la producción de toxinas como la candidalisina, sustancia que, una vez producida es capaz de dañar las membranas celulares de los macrófagos y neutrófilos generando poros que conducen a la muerte celular, impidiendo eliminar a estos patógenos. Interesantemente, especies como C. glabrata y C. tropicalis han desarrollado mecanismos para soportar y/o resistir condiciones de estrés (cambios en su entorno), incluidos los efectos de los medicamentos, lo cual plantea un gran desafío, porque hace más difícil combatir las infecciones y reduce las opciones para elegir un tratamiento apropiado. Esto debido a que dependiendo de la localización de Candida y la susceptibilidad del individuo estos microorganismos pueden afectar de distintas maneras, pasando desde la manifestación superficial o mucocutánea hasta la forma invasiva, que puede perjudicar a cualquier órgano del cuerpo. Los pacientes inmunosuprimidos, como aquellos con cáncer, VIH, o que reciben tratamientos inmunosupresores, tienen un mayor riesgo de desarrollar candidiasis (Diaz et al., 2019; Seidelman et al., 2019). Aunque, también hay que considerar otros factores de riesgo, como la presencia de catéteres venosos centrales, ventilación mecánica y nutrición parenteral, siendo estos de gran relevancia, especialmente en unidades de cuidados intensivos y neonatales (Benjamin et al., 2010; Sakamoto et al., 2022; Sousa et al., 2022). Asimismo, en años recientes se ha demostrado que la diabetes no controlada también es un factor de riesgo significativo; por otro lado, el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro y glucocorticoides puede alterar la microbiota normal del cuerpo, causando una disminución de bacterias benéficas con la consecuente proliferación de especies de Candida (Benjamin et al., 2010; Gonçalves et al., 2021), las cuales, como se mencionó anteriormente, debido a los factores de virulencia que posee puede pasar de colonizar a invadir órganos y tejidos.

Signos y síntomas de candidiasis

La candidiasis presenta una variedad de síntomas que dependen de la localización y gravedad de la infección. Por ejemplo, es característica la presencia de placas blancas en la boca y garganta (Bhattacharya et al., 2020) cuando se trata de candidiasis oral, mientras que cuando se trata de candidiasis vulvovaginal se presenta flujo anormal, picazón y ardor, así como dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales) (Johal et al., 2016; Pereira et al., 2021). Por su parte en la candidiasis ocular también conocida como endoftalmitis candidiásica, se puede incluir visión borrosa o lesiones blancas en la retina (Shah et al., 2008). Sin embargo, la invasión de otros órganos no muestra síntomas tan específicos que sugirieran la presencia de Candida, siendo ejemplo de esto la meningitis, en la cual se manifiesta dolor de cabeza, malestar general, fiebre y rigidez de nuca (Voice et al., 1994) o la candidiasis diseminada, donde además de la fiebre se presenta dolor abdominal o torácico y mucositis (inflamación de las mucosas del tracto gastrointestinal) (Shkalim-Zemer et al., 2018); síntomas compartidos con otras infecciones, por lo cual es necesario identificar al agente causal con ayuda de pruebas diagnósticas.

Diagnóstico

El diagnóstico de la candidiasis puede ser complicado, debido a que para obtener un buen resultado es necesaria una buena muestra y, como se describió previamente, no siempre es fácil seleccionar la muestra a analizar por la misma dificultad en la presunción de Candida; sin embargo, existen varias alternativas: una forma es por microscopía directa (Marty et al., 2015), donde el uso de hidróxido de potasio (KOH) al 10% es útil al evaluar exámenes directos y aislamientos con posible presencia de Candida, debido a su capacidad para disolver las células epiteliales y otras estructuras como mucosidades, mientras que deja intactas las estructuras fúngicas ya que estas son resistentes a este agente por la pared celular (PC).

También se puede hacer uso de medios de cultivo como el agar dextrosa Sabouraud o CHROMagar Candida^® (Coronado-Castellote et al., 2013), el primero sólo permite aislar hongos los cuales pueden ser evaluados macro y microscópicamente para comenzar la identificación y, posteriormente, se deben utilizar otros métodos para identificar a las especies aisladas. Mientras que el CHROMagar permite la identificación de especies individuales de Candida. La base de su funcionamiento radica en el uso de cromógenos, que son compuestos químicos que se incorporan en el medio y que, al ser metabolizados por las levaduras, producen un cambio de color característico debido a las diferencias metabólicas de cada especie. Así se permite una identificación preliminar y rápida sólo con observar la morfología macroscópica de las colonias; no obstante, una limitante es el tiempo, ya que estos microorganismos tardan en crecer entre 24 y 48 horas. Prueba de esto son los hemocultivos, siendo esta la prueba más solicitada ante la sospecha de una candidemia (presencia de Candida en la sangre) o candidiasis diseminada. Estos cultivos de sangre tienen una sensibilidad baja, con resultados negativos en aproximadamente el 50% de los casos de candidiasis invasiva comprobados posteriormente por autopsia (Barantsevich et al., 2022; Ellepola et al., 2005; Pfaller, 1992), donde además los resultados tardan ¡de 7 a 31 días!.

Estas limitaciones impulsaron la búsqueda de métodos de diagnóstico más rápidos y efectivos, los cuales dieron origen a las pruebas serológicas (Barantsevich et al., 2022; Clancy et al., 2013). Entre las que se encuentran la detección de antígenos como manano y β-D-glucano (componentes de la pared de los hongos que no se encuentra en las células animales), debido a que en una infección estas sustancias son liberadas al torrente sanguíneo. Aunque estas pruebas son útiles, especialmente en combinación con otros marcadores como la procalcitonina (una proteína que produce el cuerpo cuando hay una infección), tienen la desventaja de que no identifican a las especies de Candida, por lo que solo se tiene evidencia de una infección fúngica.

Actualmente, la PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa), ha mostrado alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de candidiasis invasiva, superando a los hemocultivos (Camp et al., 2020; Tomer et al., 2020). Esta es una técnica que se utiliza para amplificar concentraciones mínimas de material genético, el cual es único de cada especie, siendo esta la característica principal de la especificidad de esta técnica. Las únicas limitantes que se atribuyen a esta técnica es la disponibilidad, y accesibilidad debido a que su uso depende de la infraestructura e insumos, así como de personal capacitado para desarrollar la metodología implicada. En general, en la identificación de Candida en las diferentes muestras por esta técnica no es viable, debido a estas limitantes, lo que conlleva el no administrar al paciente un tratamiento efectivo y oportuno contra candidiasis.

Tratamiento: antifúngicos

La mayoría de antifúngicos disponibles como tratamiento se enfocan en atacar alguna biomolécula presente en la PC y la membrana de los hongos a causa de que, como se mencionó en las pruebas serológicas, estas estructuras no existen o son muy diferentes respectivamente en las células animales (Robbins et al., 2021). La PC de los hongos está formada por polisacáridos (azúcares) como el β-1,3-D-glucano, los mananos, el quitosano y los galactanos, que le dan estructura y soporte. Por otro lado, la membrana plasmática de los hongos, aunque similar a la de los humanos, tiene un componente único llamado ergosterol, en lugar de colesterol en las células animales (García- Rubio et al., 2020). Debido a estas diferencias en ambos tipos celulares, resulta atractiva para el diseño de fármacos, evitando dañar a las células humanas. Hoy en día, los fármacos utilizados para el tratamiento de los diferentes tipos de candidiasis pertenecen a tres clases principales: polienos, azoles y equinocandinas.

Los polienos, utilizados desde la década de 1950, se unen directamente al ergosterol de la membrana, formando poros que permiten la salida de componentes celulares, provocando su muerte (Lee et al., 2021). Aunque son muy efectivos, presentan el inconveniente de que no se absorben bien por vía oral y pueden tener efectos tóxicos a dosis altas o prolongadas.

Los azoles funcionan inhibiendo la producción de ergosterol, ya que se unen a la enzima esterol-14-α-desmetilasa, implicada en la ruta de síntesis de esta molécula. De esta manera, sin este componente la membrana de Candida se desestabiliza, haciéndola susceptible al daño por agentes externos. Estos fármacos son los más ampliamente utilizados, debido a su administración al paciente, la cual es generalmente por vía oral, aunado a la buena absorción en el cuerpo. Un efecto adverso de estos fármacos es que pueden interactuar con otros fármacos y, al ser fungistáticos pueden contribuir a la resistencia contra los tratamientos (Nocua-Báez et al., 2020; Zhang et al., 2024).

Las equinocandinas bloquean la enzima que sintetiza el β-1,3-D-glucano, que es esencial para la PC de los hongos y al impedir esta síntesis debilitan la estructura del hongo, provocando su destrucción (Letscher-Bru et al., 2003). Estos fármacos tienen una gran efectividad y son bastante seguros; sin embargo, son más costosos y no se absorben bien por vía oral, quedando limitados a administración intravenosa (Azanza Perea, 2016). Además, el tratamiento depende también de la localización de la infección, debido a la biodisponibilidad de los fármacos existentes. De esta manera, para la candidiasis mucocutánea (oral y vaginal) los tratamientos son tópicos, siendo los más efectivos el clotrimazol, nistatina y miconazol, con tasas de curación completas del 73% al 100% (Chamorro-Petronacci et al., 2019; Taudorf et al., 2019). Por su parte, el fluconazol oral es efectivo para esta afección cuando no hay respuesta a los tratamientos tópicos (Chamorro- Petronacci et al., 2019), así también es una opción sistémica efectiva, comparable a ketoconazol oral y clotrimazol tópico (Taudorf et al., 2019). Para la candidemia y candidiasis invasiva los tratamientos más efectivos incluyen los azoles (como fluconazol) y las equinocandinas (como caspofungina y anidulafungina), así como el polieno anfotericina B, siendo esta última especialmente útil contra especies no-albicans, pero como desventaja es más tóxica (Andes et al., 2012; Barantsevich et al., 2022; Rex et al., n.d.).

Mecanismos de resistencia y perspectivas

Aún cuando se tienen varias opciones terapéuticas contra los distintos tipos de candidiasis, en algunos casos los tratamientos pueden no ser efectivos debido a la resistencia que desarrollan las especies de Candida (Fig. 2). Se ha descrito que los microorganismos desarrollan resistencia por mutaciones genéticas, sobreexpresión de transportadores o cambios en la morfología. En el caso de los polienos, Candida puede producir esteroles diferentes al ergosterol, los cuales se unen de manera menos eficaz al fármaco, permitiendo su supervivencia. Mientras para los azoles, estos patógenos pueden alterar la forma de la enzima esterol-14-α-desmetilasa, de manera que las moléculas no la reconozcan adecuadamente. Incluso pueden sintetizarla en una concentración mayor, permitiendo que las moléculas no sean suficientes para una inhibición completa; o bien, pueden usar las bombas de eflujo y expulsar a estos compuestos. De manera similar en el caso de las equinocandinas Candida puede alterar la forma de la β-1,3-D-glucano sintasa impidiendo el mecanismo del principio activo (Bhattacharya et al., 2020; dos Santos et al., 2023; Georgopapadakou, 1998; Hassan et al., 2021; Lee et al., 2021; Paul et al., 2022; Robbins et al., 2021).

Conclusiones

Conocer y estudiar las especies de Candida es importante, porque no únicamente forman parte de la microbiota normal del cuerpo, de igual modo son capaces de comportarse como patógenos y favorecer una infección que puede complicarse dependiendo de los factores externos e internos a los que el hospedero humano se encuentra expuesto; aunado a la dificultad de identificar a estos patógenos desde el abordaje clínico, el diagnóstico y la elección del tratamiento, así como a la resistencia que han desarrollado ante todos los antifúngicos disponibles para el tratamiento.