La Tetrodotoxina: Del fugu a los zombis

Ser chef es una profesión complicada. Hay que  tener buen paladar, un profundo conocimiento  de ingredientes procedentes de todas partes, para la ciencia y disposición para recibir las críticas más  diversas, entre muchos otros atributos, pero algunos chefs, muy pocos de hecho, necesitan algo  más, estar muy bien entrenados y ser extremadamente cautelosos al momento de preparar ciertos  alimentos, como el fugu. Este platillo es típico de  Japón y se prepara a partir del pez globo. Durante el proceso de preparación, separan con sumo  cuidado las vísceras, especialmente los ovarios, el  hígado y los intestinos, ya que, si se rompen y se  derrama su contenido, pueden esparcir una sustancia tóxica al resto del pez y dejarlo inservible.  Esta sustancia es una de las toxinas más potentes  que se conoce sobre la Tierra, es más potente  que el arsénico, 100,000 veces más potente que  la cocaína y la metanfetamina y 1,200 veces más  potente que el cianuro, hablamos de la tetrodotoxina.

La tetrodotoxina (TTX) es una sustancia química  neurotóxica derivada de las quinazolinas. Se descubrió en 1894 por un científico japonés  llamado Yoshizumi Tahara, al estudiar la toxicidad  del pez globo (Figura 1). Este pez tiene dos  mecanismos para alejar a sus depredadores: el  primero, que le da el nombre, es su capacidad de  inflarse cuando se siente amenazado para verse  más grande y alejarlos; algunas especies tienen  espinas. Si esto no funciona, tiene una alternativa,  su ponzoña. Como se mencionó anteriormente,  los peces globo almacenan la TTX en el hígado y  los ovarios, aunque algunas especies también la  contienen en la piel, intestinos y músculos.

Con el paso del tiempo se ha mostrado que no  solo los peces globo contienen TTX, también se  ha encontrado en otros animales, ya sea en su  forma base o en derivados o moléculas análogas  a la TTX (figura 2). Estos organismos comprenden  tritones, ranas, salamandras, una especie de  cangrejo herradura, los hermosos cangrejos  xantidos, estrellas de mar y el pulpo de anillos  azules (Figura 1).

La mordedura de este último es mucho más  peligrosa que ingerir pez globo, ya que la  toxina llega más rápido a las neuronas o células  neuromusculares, mientras que ingerida tarda más  en hacer efecto debido al proceso de digestión.  La mordedura puede matar en 20 minutos, si no  es tratada a tiempo y adecuadamente.

Los investigadores han descubierto que los animales que contienen TTX no la producen mediante su metabolismo, sino que la almacenan a  partir de bacterias simbiontes que viven dentro  de ellos y que los animales han adquirido a través  de la cadena alimenticia. Como todos los metabolitos secundarios, la TTX se sintetiza en el organismo productor a partir de un precursor; en este  caso, el aminoácido arginina. La síntesis en el laboratorio se logró en 1972, por Kishi; sin embargo, resulta muy complicada y cara, por lo que en la  actualidad se extrae todavía de los peces globo  para su venta y uso en laboratorios de investigación.

¿Cómo actúa la TTX?

La tetrodotoxina se une a un sitio específico del  canal de sodio de las células eléctricamente excitables y bloquea el poro, impidiendo el flujo de iones. De esta forma se interrumpe el impulso nervioso y se produce parálisis de nervios y músculos.  De los nueve canales conocidos, seis (Na_V1.1,  Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.6 y Na_V1.7) son  sensibles a la TTX en concentraciones nanomolares, mientras que los canales Na_V1.5, Na_V1.8 y  Na_V1.9, requieren de concentraciones micromolares, por lo que se consideran resistentes a la tetrodotoxina.

La dosis letal media (DL₅₀)de TTX en humanos es aproximadamente 10,000 M.U., lo que equivale a unos 2mg de toxina. El proceso de intoxicación consta de cuatro etapas (Tabla 1) y depende de la dosis.

Se han hecho muchos estudios para encontrar  un antídoto o medicamentos para neutralizar la  TTX. Existe una vacuna experimental que ha dado  buenos resultados y sí mismo se ha desarrollado  un anticuerpo monoclonal, ambos prometedores;  aunque solo se han probado en animales (Lago et  al., 2015). El tratamiento continúa siendo paliativo  y de soporte, este puede incluir lavado gástrico,  ventilación mecánica y tratamiento sintomático.

Usos de la TTX

Ya hemos dicho que la TTX es una de las toxinas  más potentes que se conocen, no obstante, como  casi toda sustancia química, ya sea peligrosa o  no, se le ha encontrado un uso. En la actualidad,  muchos laboratorios en el mundo la utilizan como  herramienta en investigación, particularmente los  laboratorios de electrofisiología que estudian la  fisiología de los canales iónicos y receptores de  membrana. Además de utilizarse como control  positivo para estudiar compuestos que bloquean  o inhiben los canales de sodio, se ha utilizado  para dilucidar la estructura y el mecanismo de estos canales. Por otro lado igualmente se busca su uso terapéutico.

Actualmente, la TTX se encuentra en estudio para  el tratamiento del dolor neuropático relacionado  con los canales de sodio (Nieto et al., 2012). Cabe  añadir que un estudio reveló que la TTX aplicada en dosis bajas vía intramuscular disminuye la ansiedad por el consumo de heroína en adictos en  abstinencia, lo que indica que la toxina se puede  usar para el tratamiento de la adicción a opioides  (Shi et al., 2009). 

Los zombis y la tetrodotoxina

Cuando leemos la palabra zombi, pensamos en  seres que han salido de sus tumbas dispuestos a  comer cerebros o a perseguirnos para devorarnos  completos. Este tipo de monstruo de ultratumba  es el resultado de un bombardeo de películas,  principalmente estadounidenses como La noche  de los muertos vivientes, El amanecer de los  muertos, Soy Leyenda y Guerra Mundial Z, o  series exitosas como The walking dead, que han  recaudado miles de millones de dólares. Si bien,  las historias de personas que se levantan después  de ser declarados muertos o incluso, después de  ser enterrados, son mucho más viejas que eso.  Ejemplos de esto los podemos encontrar en la  literatura de los géneros gótico y fantástico del  siglo XIX, en relatos macabros famosos como La  pata de mono de W.W. Jacobs o La muerta de  Guy de Maupassant, entre muchísimos más; pero la leyenda del zombi toma un giro inesperado cuando hablamos de una cultura para la que esto no es una mera fantasía, sino probablemente una realidad cultural muy vieja, en un país con una religión bastante compleja: el vudú haitiano.

El artículo 246 del Código Penal haitiano, título II, capítulo I, sección, 1, menciona que se califica como tentativa de homicidio el empleo de sustancias que produzcan un coma letárgico más o menos prolongado, sin causar la muerte real aún si la persona ha sido enterrada. ¿A qué se refieren? ¿A qué la persona haya sido enterrada viva y muerta asfixiada? o ¿A qué se levante de la tumba? El fenómeno de la zombificación ha sido tema de debate por muchos años. La mayoría de los antropólogos que han investigado el asunto lo han tratado como folklore y leyendas, aún así en la década de los 70 ́s, el tema tomó más seriedad cuando se documentaron tres casos “creíbles”, y el último de ellos dio paso a la investigación con mayor profundidad. Después de varias expediciones a distintos puntos en Haití, los investigadores lograron documentar los componentes de la sustancia utilizada por los bokor (hechiceros vudú) para el proceso de zombificación (Davis, 1983). Estos componentes incluyen, con algunas variantes entre zonas: estramonio (Datura stramonium), conocido en Haití como “concombre zombi” (pepino de zombi), que es una planta altamente tóxica y contiene alcaloides tropánicos como la escopolamina, atropina y hioscinamina; pica-pica (Mucuna pruriens), planta rica en levodopa,  triptamina y dietiltriptamina; varias especies  de pez globo (Diodon holocanthus, D. hystrix y  Spheroides testudineus), todos portadores de  tetrodotoxina; distintas plantas irritantes (Urera  baccifera, Dalechampia scandens, Anacardium  occidentale, etc.), lagartijas, tarántulas, serpientes,  milpiés, gusanos, ranas tóxicas y sapos, entre los  que se incluye al sapo marino o sapo de caña,  Bufo marinus, un sapo ponzoñoso que es una  verdadera fábrica de sustancias químicas. Este  sapo produce toxinas, llamadas bufoteninas,  bufo geninas y bufotoxinas y las almacena en sus  glánduas parótidas y dérmicas (Reeves, 2004). 

En 1988, un etnobotánico de la Universidad de  Harvard llamado Wade Davis declaró que había  descubierto la explicación desde el punto de vista  farmacológico del fenómeno de la zombificación:  la tetrodotoxina de los peces globo, incluídos  como ingredientes del polvo zombie. Davis llevó  muestras de este polvo desde Haití para que su  amigo León Roizin, un patólogo del Hospital  Presbiteriano de Columbia, probara su actividad  biológica in vivo. El polvo se probó en ratas y un  mono. Roizin contó de forma personal a Davis  sobre algunos resultados interesantes: algunas ratas se tornaron comatosas sin respuesta a  estímulos externos; algunas otras quedaron  inmóviles un día entero y luego se recuperaron  completamente. Los resultados se divulgaron  sin ser replicados y varios investigadores que lo  intentaron, obtuvieron resultados negativos por  lo que acusaron a Davis de fraude (Booth, 1988).  

Aún así, algunos investigadores encuentran  la hipótesis del polvo zombi interesante. Es  posible que los peces globo difieran en sus  concentraciones de TTX debido a las diferentes  épocas de colecta, que los bokors usen  cantidades grandes en sus rituales, que haya  sinergia en los componentes de la mezcla, en  fin, varias posibilidades. Finalmente, puede no  ser una cuestión completamente farmacológica,  sino una combinación de procesos físicos y de  sugestión, ya que varios investigadores piensan  que el contexto de la persona que es zombificada  es importante. Como sea, tal vez valga la pena  estudiar el fenómeno con mayor escrutinio y con  las tecnologías actuales. 

Datos Curiosos

1. Los restaurantes que venden fugu necesitan un permiso especial y un contenedor de residuos biológicos peligrosos, ya que la TTX, por ser potencialmente mortal, es considerada arma biológica.

2. Existe una leyenda urbana que dice que si un comensal muere por intoxicación después de comer fugu, el chef debe suicidarse con el cuchillo con el que lo preparó.

3. La letalidad de muchas toxinas se mide en unidades ratón (M.U.). Una M.U. (del inglés Mouse Unit) se define como la cantidad de toxina que se requiere para matar a un ratón de 20 g en 30 min mediante inyección intraperitoneal.

4. Los pobladores de las islas Amami y Ryuku en Japón, utilizan a los peces Globo para matar ratas por su alto contenido de TTX.

5. Un documental de la BBC filmó a un grupo de delfines poniéndose “high” con TTX mientras jugaban con un pez globo. Este comportamiento sólo ha sido registrado una vez y no se tiene evidencia de que los delfines utilizan peces globo frecuentemente como narcolépticos.