¿Medicamentos para bajar de peso? Su historia comienza con la saliva de un monstruo

En los últimos años, una nueva generación de medicamentos ha captado la atención del público y de los medios. Para muchos parecen el secreto mejor guardado de las celebridades para bajar de peso, y nombres como Ozempic, Wegovy o Mounjaro aparecen constantemente en titulares, publicaciones de redes sociales o videos virales, promovidos como una especie de remedio mágico que permite perder kilos sin esfuerzo. Sin embargo, detrás del marketing, de la demanda desbordada y los debates éticos, hay una historia fascinante que vale la pena contar.

Estos medicamentos funcionan imitando el efecto de unas hormonas naturales llamadas incretinas (acrónimo en inglés INtestinal seCRETion of INsulin). Las incretinas son producidas por el organismo, específicamente por las células K y L que se encuentran en el intestino delgado y el colon. Se liberan después de cada comida y ayudan a regular los niveles de glucosa en sangre. Entre las más importantes están GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Estas hormonas son responsables del llamado “efecto incretina”: cuando ingerimos glucosa por vía oral, el cuerpo produce más insulina que la administración de la misma cantidad de glucosa directamente en el torrente sanguíneo. Esto ocurre porque, al pasar por el intestino, se activan las células que liberan GLP-1 y GIP, las cuales envían una señal al páncreas para que libere insulina. Si lo imaginamos con una analogía, sería como pedir una pizza por teléfono: el efecto incretina es toda la llamada, las incretinas son las palabras que comunican el pedido, y la insulina, la pizza que finalmente llega a su destino para distribuir la energía en el cuerpo.

Pero las incretinas hacen mucho más que estimular la liberación de insulina. El GLP-1, por ejemplo, ralentiza el vaciamiento del estómago, lo que provoca una digestión más lenta y una sensación de saciedad más duradera. También reduce el apetito y evita que el cuerpo libere glucosa de sus reservas cuando no es necesario. Por su parte, el GIP ayuda a almacenar energía en forma de grasa al actuar sobre el tejido adiposo y favorece la salud ósea al estimular las células que forman huesos (osteoblastos) y protegerlas de la muerte celular. Sin embargo, el problema con estas hormonas naturales es que tienen una vida muy corta, ya que son degradadas rápidamente por una enzima llamada dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

El interés por aprovechar el efecto incretina para desarrollar nuevos medicamentos comenzó a finales de los años ochenta, cuando los científicos John Eng y Jean Pierre Raufman realizaron un estudio sistemático de venenos de insectos y reptiles. Durante su investigación, notaron que las secreciones salivares de algunos lagartos de la familia Helodermatidae afectan de manera particular a las células del páncreas. Así descubrieron, en la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectum), un péptido de 39 aminoácidos al que llamaron exendina-4. Este compuesto tenía un efecto regulador de la glucosa muy similar al del GLP-1, pero con una ventaja clave: no era degradado por la enzima DPP-4, sino eliminado principalmente por los riñones. El nombre “exendina” proviene de su naturaleza: una secreción exócrina (de la glándula salival del lagarto) con función endócrina.

Años más tarde, tras un arduo proceso de investigación y desarrollo se logró sintetizar un péptido similar: la exenatida (Byetta^®), aprobada en 2005 por la FDA como el primer análogo sintético de GLP-1 inspirado en un producto natural. Comparte un 94% de similitud con la exendina-4 y fue el primer medicamento de su tipo en demostrar que era posible imitar los efectos de las incretinas de manera estable y segura.

La farmacología de la exenatida fue ampliamente estudiada en modelos animales y en pacientes, tanto por la industria farmacéutica (Amylin Pharmaceuticals, Inc.) como por diversos grupos de investigación independientes. Los estudios demostraron que este reducía eficazmente los niveles de glucosa y estimulaba la secreción de insulina. Además, su acción prolongada la hacía útil como tratamiento práctico para la diabetes tipo 2. En sus primeras versiones, los pacientes debían aplicarlo dos veces al día, aunque posteriormente se desarrollaron formulaciones de liberación prolongada que mejoraron la comodidad del tratamiento. Aun así, existía el interés de desarrollar análogos con una vida media más larga para reducir la frecuencia de aplicación.

Fue así como surgieron los medicamentos de siguiente generación. La Victoza^®, para darnos una idea, mostró beneficios adicionales, ya que además de controlar los niveles de glucosa ayudaba a reducir el peso corporal. Su vida media era tres o cuatro veces mayor que la de la exenatida, permitiendo una administración diaria en lugar de dos. Sin embargo, la necesidad de aplicarla por vía subcutánea todos los días seguía siendo una limitación.

La semaglutida (Ozempic^®, desarrollada por Novo Nordisk) marcó un nuevo avance al poseer una vida media de aproximadamente 165 horas, lo que permite una sola aplicación semanal. Aprobada en 2017 para tratar la diabetes tipo 2, más tarde se descubrió que también era eficaz para reducir el peso corporal. En 2021, la FDA aprobó su uso en una dosis mayor (2.4 mg por semana), comercializada como Wegovy^®, para el tratamiento crónico del sobrepeso y la obesidad. En los ensayos clínicos del programa STEP, que duraron 68 semanas, los pacientes tratados con semaglutida mostraron reducciones de peso del 12% al 15%, superando ampliamente los resultados de medicamentos anteriores como la liraglutida.

El siguiente gran paso fue la tirzepatida (Mounjaro^®), el primer medicamento con un mecanismo dual, capaz de actuar sobre los receptores de GLP-1 y GIP al mismo tiempo, potenciando así el efecto incretina. Aprobada en 2022 para el control de la diabetes tipo 2, en combinación con cambios en el estilo de vida, como dieta y ejercicio. En estudios clínicos, también demostró una notable reducción del peso corporal en personas sin diabetes, con pérdidas de peso promedio del 15 % al 20% en solo 26 semanas. Su capacidad para unirse a albúmina, una proteína abundante en sangre, le otorga una vida media de unos cinco días, lo que permite una administración semanal. Aunque todavía no se comprende completamente su mecanismo de acción, su eficacia ha convertido a la tirzepatida en uno de los tratamientos más prometedores para la obesidad.

Aparte de sus beneficios metabólicos, recientemente se ha explorado el potencial de estos medicamentos en enfermedades neurodegenerativas. Este interés se debe a que el GLP-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica y modular procesos inflamatorios, oxidativos y metabólicos en el cerebro. Se ha detectado la presencia de sus receptores en el hipocampo, una región crucial para la memoria y el aprendizaje. Su activación mejora la función mitocondrial, regula el metabolismo de la glucosa cerebral y reduce la inflamación, mecanismos que podrían explicar los efectos neuroprotectores observados en algunos estudios.

Diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, comparten mecanismos patológicos con la diabetes tipo 2, lo que explica que las personas diabéticas tengan un mayor riesgo de desarrollarlas. Asimismo, trastornos psiquiátricos como la depresión mayor o el trastorno bipolar muestran alteraciones cerebrales semejantes. En este contexto, se sugiere que los fármacos que imitan la acción de las incretinas podrían proteger la función cerebral. Estudios en modelos animales indican que la tirzepatida atraviesa la barrera hematoencefálica y presenta efectos neuroprotectores superiores a los de otros fármacos análogos de GLP-1, convirtiéndola en una candidata prometedora, aunque se requiere más investigación para confirmar estos resultados.

En conjunto, los medicamentos inspirados en incretinas representan mucho más que una moda pasajera. A pesar de que su popularidad actual se deba a su uso para perder peso, su verdadero impacto radica en haber transformado el tratamiento de la diabetes tipo 2, ofrecer nuevas opciones para el control del sobrepeso y abrir la posibilidad de terapias innovadoras para enfermedades neurológicas. Esto representa una valiosa ventana de oportunidad para abordar padecimientos que antes se consideraban incurables, gracias a un hallazgo que revela cómo la naturaleza, a través de fuentes tan inesperadas como la saliva del temido monstruo de Gila, puede inspirar soluciones revolucionarias frente a algunos de los mayores desafíos médicos del siglo XXI.